Forschungspreis 2021 der René Baumgart-Stiftung

Der Preis wurde an Chanil Valasarajan und Privatdozent Dr. med. Dr. med. habil. Christoph M. Zehendner vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim, für ihre Arbeit „Long Noncoding RNA TYKRIL Plays a Role in Pulmonary Hypertension via the p53 mediated Regulation of PDGFRβ“ verliehen.

Insgesamt wurden acht hochqualifizierte Arbeiten eingereicht, die eine Entscheidung der dreiköpfigen Jury nicht leichtmachten. Die prämierte Arbeit entspricht den wichtigen Bewertungskriterien wie Originalität, Innovation und klinische Relevanz.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH, pulmonale Hypertonie der Gruppe 1) ist eine Erkrankung des Lungenkreislaufs, bei der umgebaute Lungengefäße den Lungengefäßwiderstand erhöhen und letztendlich zu einer für die Patienten sehr belastenden Rechtsherzinsuffizienz führen kann. Die Umgestaltung der Lungenarterie bei PAH ist hauptsächlich durch das gesteigerte Wachstum verschiedener Zellen wie glatter Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) gekennzeichnet, weitere Zellen wie Perizyten tragen ebenso hierzu bei. Es existieren verschiedene Behandlungsmethoden der PAH, aber bisher erzielt keine optimalen Ergebnisse. Insbesondere existieren im Bereich der PAH bislang nur begrenzte Erkenntnisse über neue Signalmoleküle und deren molekularen Wirkweise, die in allen für die PAH Pathogenese relevanten Zellarten (PASMCs, Fibroblasten, Endothelzellen und Perizyten) eine Rolle spielen. Daher besteht die Notwendigkeit, Moleküle zu identifizieren die eine Relevanz in all diesen Zelltypen besitzen, die den Gefäßumbau vorantreiben und ihr therapeutisches Potenzial sowie Ihre molekulare Wirkweise zu erforschen.

Lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) sind relevant bei der Regulation einer Vielzahl biologischer Prozesse. Ihre Rolle bei der Pathogenese der PAH ist bislang jedoch noch ungeklärt. Um die Rolle von lncRNAs bei der PAH zu untersuchen, wurde eine institutsübergreifende Zusammenarbeit, insbesondere zwischen den Instituten der beiden Erstautoren der Arbeit, dem Institut für kardiovaskuläre Regeneration (Christoph Zehendner, aus der Forschungsgruppe von Prof. Stefanie Dimmeler), Goethe Universität Frankfurt und dem Max-Planck-Institut für Herz und Lungenforschung Bad Nauheim (Chanil Valasarajan aus der Forschungsgruppe von Prof. Soni Savai Pullamsetti), sowie einer Reihe weiterer nationaler und internationaler Forschungszentren und Kliniken ins Leben gerufen, um die bestmöglichen Expertisen im Bereich lncRNAs und PAH zusammenzubringen.

Um Hypoxie-relevante lncRNAs zu identifizieren, wurden Perizyten und glatte Muskelzellen der Lungenarterie von Patienten mit idiopathischer PAH Hypoxie ausgesetzt und mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Hierbei wurde die lncRNA TYKRIL („Tyrosine Kinase Receptor-Inducing lncRNA“) als einzige lncRNA identifiziert, die in allen Gewebe- und Zellproben konsistent eine Hypoxie bedingte Hochregulation aufwies.

Ein Knockdown von TYKRIL kehrte den unter hypoxischen und idiopathischen PAH-Bedingungen induzierten proproliferativen und antiapoptotischen Phänotyp um.

Da TYKRIL nur in humanen Zellen aufgrund der geringen Spezieskonservierung von TYKRIL nachgewiesen wurde, wurden ex-vivo-Studien an humanen organotypischen Präzisions-Lungenschnitten von Patienten mit PAH für weitergehende Untersuchungen herangezogen, um sich der in vivo Situation anzunähern. Die Verwendung von Präzisions-Lungenschnitten von Patienten mit PAH und die hiermit erzielten Ergebnisse stellen einen wichtigen Meilenstein für die translationale Forschung im Bereich der PAH dar, da es die Möglichkeiten zur Identifikation und Charakterisierung neuartiger und pathophysiologisch relevanter Moleküle, die nur im Menschen exprimiert sind, stark erweitert.

Die Hemmung von TYKRIL in Präzisions-Lungenschnitten verringerte den PAH-typischen Gefäβumbau. Die Anzahl der proliferierenden Zellen in den Gefäβen wurde ebenfalls reduziert und die Anzahl der apoptotischen Zellen in den Gefäβen war im Vergleich zur Kontrolle erhöht. Weiterhin fand sich eine signifikante Korrelation der Expression von TYKRIL mit dem Platelet Derived Growth Factor Rezeptor beta (PDGFRβ), einem Schlüsselakteur bei PAH, in PAH Patientenproben. Zudem reduzierte der Knockdown von TYKRIL die PDGFRβ-Expression signifikant.

In weiterführenden mechanistischen Untersuchungen zeigte sich, dass TKYIRL die Aktivität des Tumorsuppressors p53, einem bekannten Repressor von PDGFRβ, reguliert. RNA-Immunpräzipitationsexperimente mit verschiedenen p53-Mutanten deckten auf, dass TYKRIL an den N-Terminus von p53 bindet, der eine wichtige Binderegion für den p53 Co-Aktivator p300 darstellt. Interaktionsstudien ergaben folglich, dass TYKRIL die p53-p300-Wechselwirkung durch Bindung an den N-Terminus von p53 blockiert. Somit reguliert TYKRIL die p53-Kerntranslokation im Sinne eines p53-Decoy“-Moleküls.

Als erste bekannte lncRNA, die die p53/ PDGFRβ Signalachse reguliert, spielt die bislang uncharakterisierte lncRNA TYKRIL eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der PAH und könnte ein relevantes Zielmolekül für zukünftige neuartige PAH Therapiestrategien darstellen.

Pulmonal arterielle Hypertonie (Lungenhochdruck) 

Lungenhochdruck, medizinisch auch pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), ist eine seltene, schwerwiegende Erkrankung, die durch eine starke Verengung der Lun­gengefäße gekennzeichnet ist.

Die Betroffenen leiden bereits bei geringster Belastung oder sogar in Ruhe unter Atemnot, blauen Lippen, Beinödemen, Brustschmerzen, und klagen allgemein über schnelle Erschöpfung und Ermüdung.

Die richtige Diagnose wird zumeist erst gestellt, wenn es durch die fortschreitende Druck- und Volumenbelastung des rechten Herzens zu dessen chronischem Versagen kommt. Diagnose: Bluthochdruck im Lungenkreislauf. Dieses Krankheitsbild tritt isoliert oder als Begleiterkrankung verschiedener Herz- und Lungenerkrankungen auf. Obgleich die pulmonale Hypertonie (PH) noch nicht geheilt werden kann, konnten in den letzten Jahren doch große Fortschritte in der Diagnostik und Therapie dieser Krankheit erzielt werden.

Eine Information der René Baumgart-Stiftung
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Prof. Dr. med. Werner Seeger
Direktor der Inneren Medizinischen Klinik II
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Vorsitzender des Vorstands der René Baumgart-Stiftung
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pulmonale hypertonie e.v.
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