Medigene stellt erste präklinische Daten zu mKRAS G12V kombiniert mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein vor

Das Poster mit dem Titel "Mitigation of Tumor Microenvironment-Mediated Immunosuppression Using a PD1-41BB Switch Protein with Optimal Affinity TCRs for First-In-Class, 3rd Generation TCR-T Therapies" wird am Montag, den 23. Oktober 2023, im Anschluss an die Konferenzpräsentation auf der Website von Medigene verfügbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/

"Die immunsuppressive Mikroumgebung von Tumoren stellt für viele T-Zellen eine große Herausforderung dar, auch für T-Zellen, die gegen solide Tumore eingesetzt werden. Wir freuen uns, ermutigende präklinische Daten vorlegen zu können, die eine deutlich verbesserte T-Zell-Funktionalität zeigen, wenn unser PD1-41BB CSP mit verschiedenen TCRs mit optimaler Affinität kombiniert wird, die nicht nur gegen Krebs-Testis-Antigene wie NY-ESO-1/LAGE-1a, sondern auch gegen das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind", sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. "Die Verstärkung und Verbesserung unserer TCRs mit optimaler Affinität durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB hat das Potenzial, eine immunsuppressive Tumormikroumgebung zu überwinden, was zu TCR-T-Therapien führt, die die Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit der Ergebnisse für Patienten verbessern."

In der Mikroumgebung solider Tumore (TME) wird die Funktionalität von T-Zellen durch die Expression des Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf Tumorzellen erheblich erschwert. Die Interaktion von PD-L1 auf Tumorzellen mit PD-1 auf T-Zellen verhindert die gezielte Abtötung von Tumorzellen. Darüber hinaus werden T-Zellen durch die Signalübertragung von PD-L1 über den PD-1-Rezeptor in ihrer Proliferation, der Zytokinsekretion und der zytotoxischen Reaktion eingeschränkt, während ihre Erschöpfung durch wiederholte TCR-Signalübertragung bei fehlender Kostimulation der T-Zellen ausgelöst wird.

Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass die Kombination von TCRs mit optimaler Affinität mit einem PD1-41BB-CSP nicht nur die PD-1/PD-L1-Achse blockiert, sondern auch die T-Zell-Proliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Reaktion durch eine positive 4-1BB-Signalisierung erhöht, was zu einer Abschwächung der immunsuppressiven TME durch eine verbesserte T-Zell-Funktionalität führt.

Eine stabile Expression von rTCRs, die gegen NY-ESO-1/LAGE-1a oder das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind, sowie des PD1-41BB CSP wurde in TCR-T-Zellen nachgewiesen. Die Kombination von NY-ESO-1/LAGE-1a- oder mKRAS G12V-spezifischen rTCRs mit PD1-41BB CSP zeigte eine erhöhte Polyfunktionalität durch gesteigerte Spiegel von Effektor-, stimulierenden und chemoattraktiven Zytokinen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP in Melanom- und Pankreastumor-Zelllinien.

Die Freisetzung von Interferon-gamma (IFNγ) ermittelt in mehreren Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs, war bei TCR-T-Zellen, die das rTCR und PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP erhöht. Die kostimulatorischen Wirkungen von PD1-41BB waren von der rTCR-vermittelten Erkennung des spezifischen Tumorantigens NY-ESO-1/LAGE-1a bzw. mKRAS G12V und von der Expression des inhibitorischen Liganden PD-L1 auf Tumorzellen abhängig.

Bei TCR-T-Zellen, die den rTCR, der auf mKRAS G12V abzielt und das PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, wurde im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP eine verstärkte und anhaltende Abtötung von 3D-Tumorspheroiden beobachtet.

Weitere Daten zu Medigenes Bibliothek von KRAS-Mutationen-spezifischen TCRs werden auf der 38. Jahrestagung der Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) vorgestellt, die vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego stattfindet.

SITC 2023 Presentation Details:

Titel: A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor

Authoren: Dolores Schendel, Giulia Longinotti, Mario Catarinella, Melanie Salvermoser, Julia Bittmann, Kirsty Crame, Kathrin Davari

Referent: Selwyn Ho

Abstract-Nummer: 388

Datum/Uhrzeit: Samstag, 4. November 2023; Lunchveranstaltung für Poster (11:55 Uhr bis 13:25 Uhr) und Abendversanstaltung für Poster (19:00 Uhr bis 20:30 Uhr); Poster werden von 9:00 Uhr bis 20:30 Uhr ausgestellt (alle Zeiten PDT)

Ort: Poster Hall, San Diego Convention Center

Das Abstract wird am 31. Oktober 2023 um 9 Uhr EDT auf der SITC-Website verfügbar sein, und das Poster wird im Anschluss an die Präsentation auf der Medigene-Website verfügbar sein.

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Die firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen unter www.medigene.de

Über Medigenes End-To-End-Plattform

Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform. Weitere Erläuterungen finden Sie in der vor kurzem erschienenen Veröffentlichung von Dolores J. Schendel, die in Frontiers in Oncology, Abschnitt Molecular and Cellular Oncology: Evolution by Innovation as a Driving Force to Improve TCR-T Therapies.

Über Medigenes MDG1015-Programm

MDG1015 ist eine TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält unseren hoch-affinen NY-ESO-1 /LAGE-1a-TCR in Kombination mit unserem proprietären kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein, der die inhibitorische PD1/PD-L1-Achse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zelle in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit Vorbereitungsstudien für die Anträge auf klinische Erprobung (IND/CTA).

Über Medigenes PD1-41BB kostimulatorisches Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5′-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

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