Ad hoc: MorphoSys Phase 3-Studie mit Pelabresib bei Myelofibrose zeigt statistisch signifikante Verbesserung bei der Verkleinerung des Milzvolumens und starken positiven Trend bei der Symptomreduktion

MANIFEST-2 erreichte den primären Endpunkt, SVR35-Ansprechrate hat sich fast verdoppelt (66 % versus 35 %)

Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Bewertung der Symptomreduzierung, TSS50 und die absolute Veränderung des TSS, zeigten signifikante Verbesserungen für Patienten mit intermediärem Risiko [p < 0,05, bzw. p < 0,02] und starke numerische Verbesserungen für gesamte Patientenpopulation

Pelabresib plus Ruxolitinib zeigten klinisch bedeutsame Verbesserung der Anämie gegenüber Placebo und Ruxolitinib

Die Verträglichkeitsdaten entsprachen denen früherer klinischer Studien, keine neuen Sicherheitssignale festgestellt

MorphoSys beabsichtigt, Mitte 2024 Zulassungsanträge in den USA und Europa einzureichen

Die MorphoSys AG (FSE: MOR; NASDAQ: MOR) gibt heute überzeugende Ergebnisse der Phase 3-Studie MANIFEST-2 bekannt, in der Pelabresib, ein sich in klinischer Entwicklung befindender BET-Inhibitor, in Kombination mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose untersucht wurde.

MANIFEST-2 hat den primären Endpunkt erreicht, da die Kombinationstherapie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Anteils der Patienten zeigte, die in Woche 24 eine Verringerung des Milzvolumens um mindestens 35 % (SVR35) erreichten. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Bewertung der Symptomverbesserung – der Anteil der Patienten, die eine Verringerung des Total Symptom Scores (TSS50) um mindestens 50 % erreichen, und die absolute Veränderung des Total Symptom Scores (TSS) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 – zeigten einen starken positiven Trend zugunsten der Kombination aus Pelabresib und Ruxolitinib. In einer Analyse von Patienten, die mit intermediärem Risiko eingestuft wurden (Dynamic International Prognostic Scoring System [DIPSS] Int-1 und Int-2) – also bei mehr als 90 % der Patienten in MANIFEST-2 – zeigte die Kombinationstherapie signifikante Verbesserungen bei beiden wichtigen sekundären Endpunkten. DIPSS ist ein vordefinierter Stratifizierungsfaktor im MANIFEST-2-Studienprotokoll.

MANIFEST-2 Topline-Ergebnisse im Überblick

MANIFEST-2 ist eine globale, multizentrische, doppelblinde Phase 3-Studie, in der 430 JAK-Inhibitor-naive erwachsene Patienten randomisiert wurden, was sie zu einer der größten bisher durchgeführten Myelofibrose-Studien macht.

Signifikante Verbesserung bei der Verkleinerung des Milzvolumens

In der MANIFEST-2-Studie erreichten 66 % der Patienten, die Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib erhielten, in Woche 24 den primären Endpunkt SVR35, verglichen mit 35 % der Patienten, die Placebo und Ruxolitinib erhielten. Die SVR35-Ansprechrate hat sich fast verdoppelt (95 % CI [21,6; 39,3] bzw. p < 0,001).

Deutliche Verbesserungen der Myelofibrose-Symptome

In einem wichtigen sekundären Endpunkt wurde der TSS in Woche 24 im Behandlungsarm mit Pelabresib und Ruxolitinib um 15,99 Punkte (von 28,26 bei Studienbeginn) und im Kontrollarm mit Placebo und Ruxolitinib um 14,05 Punkte (von 27,36 bei Studienbeginn) gesenkt (Δ -1,94, 95 % CI [-3,92; 0,04], p = 0,0545), unter Verwendung der kleinsten quadratischen Mittelwertschätzung.

Bei Patienten mit intermediärem Risiko (DIPSS Int-1 und Int-2) reduzierte sich der TSS in Woche 24 um 15,18 Punkte von 28,20 bei Studienbeginn in der Gruppe mit Pelabresib und Ruxolitinib gegenüber 12,74 Punkten in Woche 24 von 27,53 bei Studienbeginn in der Gruppe mit Placebo und Ruxolitinib, was signifikant war (Δ -2,44, 95 % CI [-4,48; -0,40], p < 0,02). Das DIPSS ist ein etabliertes Prognosesystem zur Vorhersage des Überlebens von Patienten, mit dem Myelofibrose-Patienten in die folgenden Risikokategorien eingeteilt werden: niedrig, intermediär-1, intermediär-2 oder hoch.

Die absolute Veränderung des TSS wurde als wichtiger sekundärer Endpunkt aufgenommen, um die Veränderung des durchschnittlichen TSS vom Ausgangswert bis Woche 24 direkt zu messen. Es handelt sich dabei um einen kontinuierlichen Endpunkt, der eine aussagekräftige, detaillierte Bewertung der Verringerung des Symptom Scores ermöglicht und damit die Genauigkeit erhöht, mit der die Verringerung der Symptombelastung bei Myelofibrosepatienten besser eingeschätzt werden kann. Im Nachgang an ein Typ-C-Meeting mit der US-Zulassungsbehörde (FDA) im September 2023 wurde dieser Endpunkt dem Protokoll der klinischen Studie MANIFEST-2 hinzugefügt.

TSS50, ein weiterer wichtiger sekundärer Endpunkt, wurde in Woche 24 von 52 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Pelabresib und Ruxolitinib erreicht, verglichen mit 46 % in der Gruppe mit Placebo plus Ruxolitinib (95 % CI [-3,5; 15,5], p = 0,216). Bei Patienten mit intermediärem Risiko wurde TSS50 in Woche 24 von 55 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Pelabresib und Ruxolitinib erreicht, verglichen mit 45 % in der Gruppe mit Placebo und Ruxolitinib (95 % KI [0,35; 19,76], p < 0,05).

Verbesserung bei der Anämie

Die MANIFEST-2-Ergebnisse zeigen, dass ein größerer Anteil der Patienten mit der Kombination aus Pelabresib und Ruxolitinib ein Ansprechen des Hämoglobinspiegels (≥ 1,5 g/dL gegenüber dem Ausgangswert) erreichte als mit Placebo und Ruxolitinib.

Kombination aus Pelabresib und Ruxolitinib war gut verträglich

Zum Zeitpunkt dieser Analyse entsprach die Verträglichkeit von Pelabresib und Ruxolitinib dem zuvor beobachteten Sicherheitsprofil dieser Kombinationstherapie; es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Wichtig ist, dass unerwünschte Ereignisse wie Anämie unter Pelabresib und Ruxolitinib weniger häufig gemeldet wurden als unter Placebo und Ruxolitinib.

Geplante regulatorische nächste Schritte

Auf Basis der starken und umfassenden Daten aus der MANIFEST-2-Studie wird MorphoSys weitere Gespräche mit den Zulassungsbehörden führen und beabsichtigt, Mitte 2024 für Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib bei Myelofibrose bei der FDA einen Zulassungsantrag und bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) einen Antrag auf Marktzulassung einzureichen. Für diese Erkrankung erhielt die Kombinationstherapie 2018 den Fast Track-Status von der FDA.

Über Pelabresib

Pelabresib (CPI-0610) ist ein selektiver niedermolekularer Wirkstoff in der Entwicklungsphase, der durch die Hemmung der Funktion von BET-Proteinen (BET – Bromodomain- und Extra-Terminal-Domain) die Anti-Tumor-Aktivität fördern soll, um so die Expression von abnormal exprimierten Genen bei Krebs zu verringern. Pelabresib wird derzeit zur Behandlung von Myelofibrose untersucht und wurde noch nicht von einer Zulassungsbehörde zugelassen.

Die Entwicklung von pelabresib wurde zum Teil von der Leukemia and Lymphoma Society^® finanziert

Über MANIFEST-2

MANIFEST-2 (NCT04603495) ist eine globale, doppelblinde, randomisierte klinische Phase-3-Studie mit Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib gegenüber Placebo plus Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose. Der primäre Endpunkt der Studie ist eine Verringerung des Milzvolumens um mindestens 35 % (SVR35) gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie ist eine Verbesserung des Total Symptom Scores (TSS50) um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.

Der neue zentrale sekundäre Endpunkt, die absolute Veränderung des TSS, wurde hinzugefügt, um die Veränderung des durchschnittlichen TSS vom Ausgangswert bis zur Woche 24 der Behandlung direkt zu messen, und ist als erster zentraler sekundärer Endpunkt im hierarchischen Testschema von MANIFEST-2 aufgeführt. Die Entscheidung, das Protokoll der klinischen Studie MANIFEST-2 zu aktualisieren, wurde im Anschluss an ein Typ-C-Treffen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im September 2023 getroffen. Die endgültige Änderung des klinischen Protokolls unterliegt der Genehmigung durch Gesundheitsbehörden außerhalb der USA.

Weitere sekundäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die anhaltende Verbesserung der Milzgröße und des Total Symptom Scores und die Verbesserung der Knochenmarkfibrose sowie weitere Endpunkte.

Constellation Pharmaceuticals, Inc., eine Tochtergesellschaft von MorphoSys, ist der Sponsor der MANIFEST-2 Studie.

Über Myelofibrose

Myelofibrose gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, die als myeloproliferative Erkrankungen bezeichnet werden. Sie ist eine schwer zu behandelnde Blutkrebsform, die durch Knochenmarkfibrose (eine Ansammlung von Narbengewebe im Knochenmark), eine Vergrößerung der Milz und Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) gekennzeichnet ist und häufig regelmäßige Bluttransfusionen erfordert. Patienten mit Myelofibrose können auch unter einer Reihe von körperlichen Symptomen leiden, darunter große Müdigkeit, Nachtschweiß, Juckreiz, verstärkte Blutungen und erhebliche Schmerzen, die durch die vergrößerte Milz verursacht werden. Für viele Menschen, die mit Myelofibrose leben, bedeutet die Kombination der Symptome oft eine erhebliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität. Zum Zeitpunkt der Diagnose bestimmen mehrere Faktoren wie Alter, genetische Veranlagung und Blutwerte die Langzeitprognose eines Patienten. Etwa 90 % der neu diagnostizierten Patienten haben eine Erkrankung mit mittlerem bis hohem Risiko, die eine schlechtere Prognose und eine höhere Wahrscheinlichkeit für krankheitsbedingte Symptome aufweist. Bei der Behandlung der Myelofibrose geht es heute vor allem um den Einsatz von Medikamenten, so genannten JAK-Inhibitoren, die die Milzgröße, die Anämie und die allgemeinen Symptome der Myelofibrose verbessern können, aber nicht alle vier Krankheitsmerkmale zusammen. Nur etwa 50 % der Patienten, die mit JAK-Inhibitoren behandelt werden, erreichen eine angemessene Symptomkontrolle, und leider lässt diese Linderung bei vielen mit der Zeit nach. Patienten, die an Myelofibrose leiden, brauchen dringend neue Behandlungsmöglichkeiten.

Zukunftsbezogene Aussagen

Diese Mitteilung enthält bestimmte zukunftsgerichtete Aussagen über die MorphoSys-Gruppe. Die hierin enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln die Einschätzung von MorphoSys zum Zeitpunkt dieser Mitteilung wider und beinhalten bekannte und unbekannte Risiken und Unsicherheiten, die dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Finanzlage und die Liquidität, die Leistung oder die Erfolge von MorphoSys oder die Ergebnisse der Branche wesentlich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen zum Ausdruck gebrachten oder implizierten historischen oder zukünftigen Ergebnissen, der Finanzlage und der Liquidität, der Leistung oder den Erfolgen abweichen. Selbst wenn die Ergebnisse, die Leistung, die Finanzlage und die Liquidität von MorphoSys sowie die Entwicklung der Branche, in der das Unternehmen tätig ist, mit diesen zukunftsgerichteten Aussagen übereinstimmen, können sie keine Vorhersagen über Ergebnisse oder Entwicklungen in zukünftigen Zeiträumen treffen. Zu den Faktoren, die zu Abweichungen führen können. Zu den Faktoren, die zu Abweichungen führen können, gehören die Tatsache, dass die Erwartungen von MorphoSys falsch sein könnten, die inhärenten Ungewissheiten im Zusammenhang mit Wettbewerbsentwicklungen, klinischen Studien und Produktentwicklungsaktivitäten sowie behördlichen Zulassungsanforderungen, die Abhängigkeit von MorphoSys von Kooperationen mit Dritten, die Einschätzung des kommerziellen Potenzials seiner Entwicklungsprogramme und andere Risiken, die in den Risikofaktoren im Jahresbericht von MorphoSys auf Formular 20-F und anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereichten Unterlagen angegeben sind. Angesichts dieser Ungewissheiten wird dem Leser empfohlen, sich nicht auf solche zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen beziehen sich nur auf den Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Dokuments. MorphoSys lehnt ausdrücklich jede Verpflichtung ab, solche zukunftsgerichteten Aussagen in diesem Dokument zu aktualisieren, um geänderte Erwartungen in Bezug darauf oder auf geänderte Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen eine solche Aussage beruht oder die die Wahrscheinlichkeit beeinflussen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse von den in den zukunftsgerichteten Aussagen genannten abweichen, zu reflektieren, es sei denn, dies ist ausdrücklich gesetzlich oder regulatorisch vorgeschrieben.